Refined classification and phenotype-driven analysis of <i>PIEZO1</i> variants in hereditary red blood cell and iron disorders
Abstract
Abstract Interpreting genetic variants in complex genes such as PIEZO1 remains challenging because of marked allelic heterogeneity, relative tolerance to missense variation, and overlapping clinical phenotypes. Gain-of-function variants in PIEZO1 cause dehydrated hereditary stomatocytosis (DHS1, or hereditary xerocytosis), a pleiotropic syndrome characterized by anemia of variable severity and iron overload. In this study, we provided and applied an integrative framework combining the American College of Medical Genetics and Genomics guidelines, quantitative in silico predictions, structural domain annotation, and detailed patient phenotyping to classify 2565 PIEZO1 variants. A Bayesian scoring system with weighted evidence and a composite predictive score enabled reclassification of nearly 1000 variants of uncertain significance and highlighted nonrandom clustering of pathogenic variants within functionally constrained domains, particularly the anchor, inner helix, and C-terminal domains. Genotype-phenotype correlation analysis in 176 in-house DHS cases identified 3 phenotypic clusters, ranging from classical DHS1 with severe hemolysis and iron overload to atypical or subclinical presentations, reflecting domain-specific pathogenic mechanisms. Overall, this reclassification of PIEZO1 variants, integrated with genotype-phenotype correlation analysis, improves diagnostic precision, supports genotype-guided patient management, and underscores the value of integrating structural and clinical data into interpretation of rare genetic variants.
Article Details
Authors (19)
Barbara Eleni Rosato
1Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy
Roberta Marra
1Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy
Stefania Martone
3Dipartimento di Medicina di Laboratorio, Azienda Ospedaliera Universitaria Federico II, Naples, Italy
Mariangela Manno
2CEINGE Biotecnologie Avanzate Franco Salvatore, Naples, Italy
Manuela Dionisi
2CEINGE Biotecnologie Avanzate Franco Salvatore, Naples, Italy
Michela Ribersani
4Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione, Università di Roma “La Sapienza”, Rome, Italy
Valeria Maria Pinto
5Centro della Microcitemia, Anemie Congenite e Dismetabolismo del Ferro, Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genoa, Italy
Gian Luca Forni
7Unità di Ematologia, Istituto Giannina Gaslini, Genoa, Italy
Manuela Balocco
5Centro della Microcitemia, Anemie Congenite e Dismetabolismo del Ferro, Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genoa, Italy
Paola Carrara
5Centro della Microcitemia, Anemie Congenite e Dismetabolismo del Ferro, Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genoa, Italy
Martina Lamagna
5Centro della Microcitemia, Anemie Congenite e Dismetabolismo del Ferro, Ente Ospedaliero Ospedali Galliera, Genoa, Italy
Filomena Morisco
9Unità di Malattie del Fegato e del Sistema Biliare, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università di Napoli Federico II, Naples, Italy
Maria Guarino
9Unità di Malattie del Fegato e del Sistema Biliare, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università di Napoli Federico II, Naples, Italy
Valentina Cossiga
9Unità di Malattie del Fegato e del Sistema Biliare, Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università di Napoli Federico II, Naples, Italy
Antonio Barbato
10Dipartimento di Medicina Clinica e Chirurgia, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy
Francesco Arcioni
11Unità di Onco-ematologia Pediatrica, Ospedale Santa Maria della Misericordia, Perugia, Italy
Achille Iolascon
1Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy
Roberta Russo
1Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy
Immacolata Andolfo
1Dipartimento di Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, Università degli Studi di Napoli Federico II, Naples, Italy