A <i>KCNC1</i> variant linked to Rett syndrome disrupts ER to Golgi trafficking of Kv3.1 channel
Abstract
Intrinsic neuronal excitability, defined by the balance between input and output signals, is crucial to neural function, and its disruption underlies various neurological diseases. Kv3.1 channels, encoded by KCNC1 , are essential for high-frequency action potential firing. Variants in these channels are associated with several subtypes of epilepsy. We report a patient with developmental regression and epilepsy, meeting Rett syndrome criteria, who carries a KCNC1 variant encoding the S474C substitution in Kv3.1 (Kv3.1 S474C ). Electrophysiological and biochemical assays reveal that Kv3.1 S474C reduces channel presence in the plasma membrane and is retained in the endoplasmic reticulum. In murine primary cortical neuron cultures expressing Kv3.1 S474C , we observed reduced neuronal firing frequency and exclusion of the channel from the axon initial segment. Consistently, we found a decreased firing frequency using a conductance-based computational neuronal model. In summary, this study identifies a link between a KCNC1 variant and Rett syndrome, highlighting the importance of S474 residue in Kv3.1 channel trafficking and function in neurons.
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Journal Info
Proceedings of the National Academy of Sciences
National Academy of Sciences
Authors (15)
Diego Maureira
Núcleo Interdisciplinario de Biología y Genética, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Carla Rubilar
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil, Hospital Clínico San Borja Arriarán
Joaquín López
Núcleo Interdisciplinario de Biología y Genética, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Paola Santander
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil, Hospital Clínico San Borja Arriarán
Hans Moldenhauer
Núcleo Interdisciplinario de Biología y Genética, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Ian Silva
Núcleo Interdisciplinario de Biología y Genética, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Pablo Cruz
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Denise Riquelme
Departamento de Biología, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile
Javiera Baeza
Núcleo Interdisciplinario de Biología y Genética, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile
Wendy González
Patricio Orio
Facultad de Ciencias, Universidad de Valparaíso
Evrim Servili
Mónica Troncoso
Servicio de Neuropsiquiatría Infantil, Hospital Clínico San Borja Arriarán
Elías Leiva-Salcedo
Departamento de Biología, Facultad de Química y Biología, Universidad de Santiago de Chile
Oscar Cerda
Núcleo Interdisciplinario de Biología y Genética, Instituto de Ciencias Biomédicas, Facultad de Medicina, Universidad de Chile